Острая интоксикация клозапином – актуальная судебно-медицинская проблема

Publication in electronic media: 13.11.2011 under http://journal.forens-lit.ru/node/527
Publication in print media: Судебная медицина и медицинское право: Актуальные вопросы. Материалы научно-практической конференции с международным участием, посвященной памяти Заслуженного деятеля науки РФ, профессора Г.А.Пашиняна. – Москва 2011

Н.А.Кирюхина, С.В.Шигеев

ГБУЗ «Бюро судебно-медицинской экспертизы Департамента здравоохранения Москвы», г.Москва

Кафедра судебной медицины лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ им. Н.И. Пирогова, г. Москва

В последние годы отмечается существенный рост количества острых отравлений клозапином. Данный препарат широко применяется в терапии психических заболеваний, а также используется с целью преднамеренных отравлений (суицидальных или криминальных). По литературным данным в структуре криминальных отравлений клозапин вышел на первое место, составив 99,7 % всех криминальных отравлений в г. Москве [3].

В связи с особенностями клинической картины при интоксикации (человек «засыпает» и не способен оказать сопротивление) препарат является удобным средством для совершения противоправных действий. Особенностью криминальных отравлений клозапином является наличие второго токсиканта – этилового спирта [3].

Клозапин относится к группе атипичных нейролептиков (отличительная особенность группы — вещества практически не вызывают экстрапирамидных расстройств). Клозапин — международное непатентованное наименование препарата; в судебной медицине ранее часто использовалось торговое название – лепонекс. Известен также как азалептин, алемоксан, ипрокс и клозарил. По химической структуре является трициклическим соединением, формула С18Н19СlN4, имеет элементы сходства с трициклическими антидепрессантами и частично с бензодиазепиновыми транквилизаторами [4]. Помимо антипсихотического действия (обусловлено блокадой дофаминовых D2-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы), препарат обладает седативным, противорвотным и гипотермическим действием; антисеротонинергическим, антигистаминным, периферическим и центральным м-холиноблокирующим и альфа-адреноблокирующим свойствами [5, 2].

Лекарственные формы клозапина: таблетки, раствор для инъекций, порошок, гранулы для приготовления суспензии для приёма внутрь для детей. Лепонекс® производителя Novartis (Швейцария) выпускается в виде таблеток по 25 и 100 мг. Разовая доза для взрослых – 50—200 мг, высшая суточная доза – 600 мг [5]. Смертельная доза клозапина для взрослых составляет 3 г [8], однако в литературе описаны нефатальные случаи отравлений при приёме более высоких доз препарата (до 16 г) [9]. В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что истинное представление о тяжести химической травмы даёт только количественное содержание токсиканта в крови больных [10]. Следует подчеркнуть, что для клозапина характерна близость терапевтических и токсических концентраций, при этом большое значение имеют индивидуальный ответ организма на поступление вещества, предшествующий приём препарата с лечебной целью [9, 3]. При токсикометрии клинических проявлений в случаях отравления клозапином установлено, что пороговой концентрацией является 0,12±0,06 мкг/мл клозапина в крови; критической – 1,01±0,2 мкг/мл; смертельной – 3,5±1,5 мкг/мл. [9].

Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность – 27—60 %. Максимальная концентрация (Cmax) в крови определяется через 2,5 ч (1—6 ч). Связь с белками плазмы – 95 %. Распределяется в биосредах неравномерно; проникает через гематоэнцефалический барьер, однако накапливается в мозге в значительно меньших количествах, чем в печени, лёгких, почках. Для него характерна энтерогепатическая циркуляция [5, 11].

В работе Соколовой О. И. (2007) приведено сравнение клозапина и клофелина (последний широко применялся в 90-х гг. прошлого века в преступных целях). Пик концентрации клозапина в крови достигается позже, чем у клофелина, следовательно, необходимый эффект передозировки наблюдается позднее, однако действие препарата сохраняется дольше [2].

Учитывая широкую распространённость сочетанных отравлений, важно отметить некоторые особенности взаимодействия клозапина с другими препаратами. Известно, что одновременное применение его с веществами, повышающими активность ферментов системы цитохрома P-450 (финлепсин, фенитрин, никотин) и в первую очередь с этиловым спиртом, приводит к снижению концентрации клозапина в крови [9].

Клиническая картина отравлений характеризуется синдромом угнетения центральной нервной системы различной степени выраженности в зависимости от концентрации вещества в крови. При пороговых концентрациях отмечается лишь вялость, сонливость, адинамия, в то время как при критических и смертельных – коматозное состояние различной глубины, нарушение функции внешнего дыхания, (нередко требующее проведения ИВЛ) и нестабильность гемодинамики с развитием синдрома малого сердечного выброса. Последний обусловлен снижением венозного возврата крови и нарушением сократительной способности в условиях гипоксемии, при этом производительность сердца поддерживается за счёт высокой тахикардии [10, 7]. Коматозному состоянию может предшествовать нейролептический синдром, который характеризуется спутанностью сознания, зрительными галлюцинациями (чаще однообразными, малодинамичными), психомоторным возбуждением, гиперсаливацией [10, 7].

Причиной смерти в 1-2-е сутки отравления является интоксикация. К летальному исходу приводят грубые нарушения гомеостаза, функций центральной и периферической нервной системы, развитие эндотоксикоза [10, 7]. Можно выделить два основных варианта танатогенеза: паралич дыхательного центра и острая сердечно-сосудистая недостаточность [10, 7, 5]. В соматогенной фазе отравления, на 3-6 сутки, основными причинами смерти названы пневмония и ТЭЛА [10, 7, 2].

Приступая к судебно-медицинскому исследованию трупа с подозрением на острое отравление клозапином, следует обращать внимание на следующие детали. Среди случаев криминальных отравлений данным препаратом преобладают мужчины трудоспособного возраста [3, 1]. Трупы умерших «скоропостижно» обнаруживаются прохожими на улице, в лесопарках, подъездах, платформах метро, в вагонах электропоездов, на вокзалах, остановках автобуса. В анамнезе и катамнезе могут встречаться данные относительно предшествующего длительного приёма клозапина с лечебной целью [1]. При осмотре места происшествия и трупа на месте его обнаружения нередко находят упаковки от различных лекарственных средств и сами вещества, в числе которых обнаруживается клозапин [12, 13]. Данный факт не доказывает отравления тем или иным веществом, но может свидетельствовать об употреблении его незадолго до смерти.

Патологические изменения во внутренних органах носят преимущественно неспецифический характер и проявляются дисциркуляторными расстройствами и дистрофическими изменениями паренхиматозных органов, как и при отравлениях другими препаратами нейротропного действия, что было отмечено ещё в 1982 г. М. А. Сапожниковой и М. В. Бариновой. Отмечаются отёк мозга, очаговые кровоизлияния в слизистую оболочку желудка, отёк лёгких, очаговые интраальвеолярные кровоизлияния, дистелектазы, дистрофические изменения почек и миокарда [1, 5].

В литературе имеются сведения о так называемом клозапин-ассоциированном эозинофильном миокардите. В 90-х годах прошлого века на это обратили внимание J. E. Meeker и K. Worm при исследовании трупов погибших от острого смертельного отравления клозапином. S. J. Haas с соавт. отмечают, что миокардит иногда развивается у относительно молодых пациентов вскоре после начала лечения клозапином, нередко бывает фатальным [14].

Исследователи обращают внимание на изменения в печени и поджелудочной железе, наблюдаемые у большинства погибших от отравления клозапином.

Таким образом, морфологические критерии при острых смертельных отравлениях клозапином малоспецифичны и должны рассматриваться в комплексе с результатами судебно-химического исследования.

В 2007 году О. И. Соколова провела комплексное исследование, в ходе которого были разработаны новые и усовершенствованы имеющиеся методики обнаружения и количественного определения клозапина, выделенного из биологических объектов, на основе тонкослойной (ТСХ), газо-жидкостной и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) [2]. Установлено, что при использовании метода ТСХ наиболее чувствительными детекторами являются пары йода и йодсодержащие детекторы, чувствительность определения находится в пределах 0,1–2 мкг. Оптимальные условия определения вещества методом ВЭЖХ выбраны при изократическом хроматографировании стандарта и исследуемых извлечений в следующих условиях: элюент – метанол: фосфатный буфер с pH 3 (80:20), температура колонки 35 °С, элюирование со скоростью 100 мкл/мин. Выявлено, что для анализа клозапина возможно использование ИК-спектрофотометрии при наличии двух условий: достаточно высокой степени очистки извлечений из биологического материала и содержания вещества в объекте не менее 50 мг% (500 мкг/мл). В методиках по изолированию клозапина из биологического материала рекомендовано использовать по 25 г (мл) объекта. Определены необходимые объём и полнота судебно-химического исследования для составления заключения об обнаружении клозапина [2].

Фартушный А. Ф. (1999) провёл анализ концентраций клозапина в крови и внутренних органах. Согласно его исследованиям, смертельная концентрация клозапина в крови составляет 1,3 мг% (13 мкг/мл), в печени – 2 мг% (20 мкг/мл), в почках – 2,5 мг% (25 мкг/мл) [6].

В некоторых зарубежных источниках имеются указания на посмертное повышение содержания клозапина в крови по сравнению с таковым до наступления смерти. Авторы связывают это с посмертным перераспределением, одной из причин которого может быть диффузия вещества из органов с высокой его концентрацией в кровь.

Учитывая относительную доступность клозапина, широкий круг его применения, возможность использования с противоправными целями, следует иметь его в виду при исследовании трупов с наличием признаков, характерных для острого отравления. Однако судебно-медицинский эксперт в своей практической деятельности должен помнить, что обнаружение в тканях токсиканта не всегда тождественно смерти от отравления им и может свидетельствовать лишь об употреблении данного вещества незадолго до смерти. Несмотря на значительное улучшение материально-технического оснащения, судебно-медицинские эксперты встречают определённые затруднения при исследовании таких случаев, что диктует необходимость более детально изучить проблему диагностики острых смертельных отравлений клозапином с позиций комплексного подхода. Требует дальнейшего анализа предположение о посмертном повышении клозапина в крови по сравнению с прижизненным.

Использованные источники

1. Морфологические аспекты острых отравлений азалептином / Л. Н. Зимина, Г. В. Михайлова, М. В. Баринова. [и др.] // Судебно-медицинская экспертиза. – 2008. – № 3. – С. 8-10.
2. Соколова, О. И. Определение азалептина при судебно-химическом исследовании : дис. … канд. фарм. наук / О. И. Соколова. – М., 2007.
3. Криминальные отравления клозапином / Д. Г. Слюндин, А. С. Ливанов, В. В. Анучин [и др.] // Анестезиология и реаниматология. – 2007. – № 4. – С. 61-64.
4. Мурзаханов, Р. А. Клинические аспекты отравления азалептином / Р. А. Мурзаханов // Актуальные вопросы внутренних болезней. – Казань, 2000. – С. 249-252.
5. Клозапин. Типовая клинико-фармакологическая статья (ТКФС) // Обращение лекарственных средств [Электронный ресурс] : база данных содержит ТКФС лекарственных средств, зарегистрированных в России. – 2009. – Режим доступа: http://www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a15ba17ba30ba15b – Загл. с экрана. Дата доступа: 09.11.2009.
6. Фартушный, А. Ф. Смертельные дозы и концентрации некоторых лекарственных веществ в биологических объектах / А. Ф. Фартушный // Судебно-медицинская экспертиза. – 1999. – Т. 42, № 5. – С. 16–19.
7. Ермохина, Т. В. Острые отравления азалептином (диагностика, клиника, лечение) : дис. … канд. мед. наук / Т. В. Ермохина. – М., 2004.
8. Дагаев В. Н. Клиническая токсикометрия острых отравлений / В. Н. Дагаев, Е. А. Лужников, В. И. Казачков. – Екатеринбург : Чароид, 2001. – 182 с.
9. Особенности острых отравлений клозапином / К. К. Ильяшенко, Е. А. Лужников, М. В. Белова [и др.] // Токсикологический вестник. – 2009. – № 2. – С. 2-5.
10. Ермохина, Т. В. Острые отравления азалептином (диагностика, клиника, лечение) : автореф. дис. … канд. мед. наук / Т. В. Ермохина. – М., 2004. – 24 с.
11. Богомолова, И. Н. Танатогенез при отравлении психофармакологическими средствами / И. Н. Богомолова, Д. В. Богомолов // Судебно-медицинская экспертиза. – 2005. – № 2. – С. 19-22.
12. Лукьянчиков, П. Ю. Использование газожидкостной хроматографии при химическом анализе азалептина / П. Ю. Лукьянчиков. // Проблемы экспертизы в медицине. – 2004. – Т. 4, № 3. – С. 37-38.
13. Fucci, N. Acute intoxication with orphenadrine and clozapine / N. Fucci, B. Romano, A. Zirilli // Forensic Science International. – 2001. – vol. 123, №1. – P. 13-16.
14. Clozapine-associated myocarditis: a review of 116 cases of suspected myocarditis associated with the use of clozapine in Australia during 1993-2003 / S. J. Haas, R. Hill, H. Krum [et al.] // Drug safety : an international journal of medical toxicology and drug experience. – 2007. – vol. 30, № 1. – P. 47-57.