Поражение печени при наркотической интоксикации

---

Publication in electronic media: 04.04.2013 under http://journal.forens-lit.ru/node/930

---

На правах рукописи

14.00.24 – Судебная медицина

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: д.м.н., проф. Ю.И.Пиголкин

Москва 2001 г.

Работа выполнена в танатологическом отделе Российского Центра судебно-медицинской экспертизы Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Ю.И.Пиголкин

Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Гурочкин Ю.Д.
доктор медицинских наук, профессор Макарова О.В.

Ведущая организация – Бюро судебно-медицинской экспертизы Комитета здравоохранения Москвы

Защита состоится « » 2001г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.070.01 при Российском Центре судебно-медицинской экспертизы Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 123242, г. Москва, ул. Садовая-Кудринская, дом.3, корп. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского Центра судебно-медицинской экспертизы Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Автореферат разослан « » 2001г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник О.А.Панфиленко

Актуальность исследования

В современной судебной медицине важное место занимает проблема наркомании (Н), поскольку смертность от острого отравления наркотическими средствами (НС) и от осложнений хронической наркотической интоксикации (ХНИ) остается высокой (Шерстюк Б.В., Пиголкин Ю.И., 1999г., Буромский И.В., Яковлева Ю.Г., 2000, Stefens B.G., 1993). Таким образом, разработка объективных морфологических критериев диагностики острого отравления НС и ХНИ остается одной из наиболее актуальных задач судебной медицины (Буромский И.В., Яковлева Ю.Г., 2000). Многие авторы отмечают, что наиболее специфичными для отравлений НС (и в частности для Н) следует признать патологические процессы, наблюдаемые в нейроэндокринной системе и печени (Ю.И. Пиголкин и соавт., 1999г.; Д.В. Богомолов и соавт., 1999 г., Gerlach D., 1978; Daisley H. et al., 1998). Однако данные современной литературы о характере и распространенности поражений печени при отравлении НС, как правило, неполны и крайне противоречивы. В частности, отсутствуют данные о поражениях печени при сочетанной интоксикации наркотиками и алкоголем. Остается нерешенным вопрос о различиях в течении и морфологии вирусных гепатитов на фоне Н и у лиц, не употребляющих наркотики.

В настоящее время существует тенденция расценивать картину хронического персистирующего гепатита как диагностический критерий хронической наркотической интоксикации. Между тем не всякий хронический гепатит имеет вирусную этиологию. Более того, даже наличие достоверно подтвержденной инфекции вирусами гепатита, характерными для наркоманов, еще не является достаточным основанием для диагностики Н, так как возможно заражение этими вирусами иным путем, чем через общую иглу. И, наконец, заражение возможно при первом же введении НС, однако известно, что не все люди, хотя бы раз попробовавшие НС, становятся наркоманами (Шабанов П.Д., Штакельберг О.Ю., 2000). Между тем для судебно-медицинского эксперта важно прежде всего выявление факта хронического, а не однократного употребления НС. Поэтому выявление особенностей течения вирусных гепатитов на фоне Н необходимо для разработки дополнительных критериев ее судебно-медицинской диагностики.

Эти соображения свидетельствуют об актуальности изучения морфологических изменений печени на фоне злоупотребления НС, а также о необходимости разработки новых подходов к решению этой проблемы.

Целью настоящей работы

является выявление и судебно-медицинская оценка морфологических изменений печени при острой и хронической наркотической интоксикации. Для достижения этой цели были поставлены следующие

задачи

1. Изучить распространенность поражений печени при острой и хронической интоксикации опиатами на основании статистического анализа архивных данных.
2. На основании анализа архивного и секционного материала выявить патоморфологические изменения в печени, характерные для острой и хронической интоксикации опиатами.
3. Выявить особенности морфологических проявлений хронических вирусных гепатитов на фоне хронической интоксикации опиатами.
4. Выявить особенности морфологических изменений печени, характерные для изолированной интоксикации опиатами и для ее сочетания с интоксикацией алкоголем.
5. Провести количественный гистоморфометрический анализ выявленных изменений.
6. На основании обнаруженных морфологических изменений печени и их количественной характеристики разработать дополнительные судебно-медицинские критерии диагностики острой и хронической интоксикации опиатами, а также ее сочетания с интоксикацией алкоголем.

Научная новизна

Проведено систематическое исследование изменений структуры печени при острой и хронической интоксикации опиатами, с парентеральным употреблением наркотиков, включающее в себя макроскопическое, а также качественное и количественное гистологическое исследование.

Новыми являются обнаруженные особенности протекания хронического гепатита на фоне наркотизации, на основании которых предложены дополнительные критерии судебно-медицинской диагностики острой и хронической наркотической интоксикации, а также ее сочетания с интоксикацией алкоголем, по данным качественного и количественного гистологического исследования печени.

Практическая значимость

Результаты диссертации могут применяться для судебно-медицинской и патологоанатомической диагностики хронической наркотической интоксикации. Использование предложенных критериев позволяет повысить точность судебно-медицинской диагностики хронической наркотической интоксикации, а также провести дифференциальную диагностику наркотической и алкогольной интоксикации и их сочетания.

Структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания использованных материалов и методов, 3-х глав результатов собственных исследований, их обсуждения, заключения, выводов и библиографии (332 источника, из них 154 отечественных и 178 зарубежных). Текст изложен на 140 стр. компьютерного набора, иллюстрирован 36 микрофотографиями, 1 диаграммой и 9 таблицами.

Приложения к работе (25 стр.) представлены базой данных, включающей список погибших, печень которых исследовалась в настоящей работе, и первичные результаты исследования по основным качественным и количественным признакам.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных статей, из них 3 – в центральной печати и 1- в международной печати (Тезисы 2-ого съезда Международного Союза Ассоциаций патологоанатомов, Москва, 1999г.).

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены и обсуждены на заседании Московского общества патологоанатомов, на научных конференциях РЦСМЭ МЗ РФ, а также представлены на Съезде Международного союза Ассоциаций патологоанатомов и на 5-ом Всероссийском съезде судебных медиков.

Внедрение в практику

Основные положения диссертации включены в Методические рекомендации по методам диагностики хронической наркотической интоксикации (Министерская НИР от 1998-2000гг.). Кроме того, материалы диссертации используются в работе Бюро судебно-медицинской экспертизы КЗ г. Москвы и в учебном процессе на кафедре судебной медицины в Московской медицинской академии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Для острого отравления опиатами характерен комплекс острых дисциркуляторных расстройств в ткани печени.
2. Для хронической интоксикации опиатами, употребляющимися парентерально, характерно сочетание признаков хронического токсического поражения печени и хронического вирусного гепатита, который на фоне опийной наркомании приобретает ряд особенностей, выявляемых преимущественно количественными методами.
3. Качественные и количественные характеристики морфологических признаков поражения печени могут служить дополнительными критериями судебно-медицинской диагностики хронической наркотической интоксикации, а также использоваться для дифференциальной диагностики хронической алкогольной интоксикации, хронической опийной интоксикации и их сочетания.

Материалы и методы исследования

С целью изучения распространенности изменений печени при Н нами был проведен анализ 6017 актов судебно-медицинского исследования трупов и заключений экспертов, а также 1600 актов судебно-гистологического исследования из архива Бюро судебно-медицинской экспертизы КЗ г. Москвы.

Кроме того, проведено аутопсийное и гистологическое исследование 120 наблюдений Н (104 мужчин и 16 женщин в возрасте от 15 до 75 лет из 6 регионов- Москва, Тула, Тверь, Ставрополь, Владивосток, Калининград). Причиной смерти в 5 случаях послужил сепсис, в 2- массивная кровопотеря в результате механической травмы, в прочих - острое отравление НС. В 116 наблюдениях имелись множественные инъекционные повреждения различной давности, свидетельствовавшие о многократном парентеральном введении НС. В остальных 4 случаях диагноз Н был установлен на основании данных катамнеза. При судебно-химическом исследовании у 111 человек было выявлено наличие в тканях и биологических жидкостях опиатов (героина, морфина, кодеина) в летальных и сублетальных концентрациях. В 3 случаях наблюдалось сочетание опиатов с каннабиноидами, в 3 - с бензодиазепинами, в 1 - c димедролом, в 1 - с лепонексом и еще в одном- с трамалом. Из остальных 9 случаев у 3 человек был обнаружен эфедрон, у 1- первитин, у 1- кокаин, у 1- амитриптилин, у 1- феназепам, у 1- сочетание диазепама с циклобарбиталом и еще у 1- трамал. В 46 случаях был выявлен также этанол, концентрация которого соответствовала легкой или средней степени алкогольного опьянения. Количественный анализ гистологических препаратов был проведен в 40 случаях.

В качестве группы сравнения использовались 12 биопсийных наблюдений хронического персистирующего гепатита вирусной этиологии у лиц в возрасте 18-50 лет (7 мужчин и 5 женщины), отрицавших употребление НС.

Информация о наличии тех или иных вирусов гепатита была получена из данных катамнеза, согласно которым в исследуемой группе вирус гепатита В обнаруживался в 5 случаях, С - в 22, В+С - в 6 и у 7 человек вирусологическое исследование не проводилось. В группе сравнения распределение вирусов было сходным, т. е. вирус гепатита В обнаруживался в 1 случае, С - в 6, В+С - в 1 и в 4 случаях вид вируса был неизвестен.

Кроме того, в качестве группы сравнения использовался аутопсийный материал от 10 лиц в возрасте 19-41 года (8 мужчин и 2 женщины), страдавших хронической алкогольной интоксикацией, не употреблявших НС и погибших от острого отравления алкоголем (концентрации которого в крови колебались от 2,7 до 9,1‰). Контрольную группу составил аутопсийный материал от 12 лиц в возрасте 14-44 лет (10 мужчин и 2 женщины), не употреблявших НС и погибших от механической или термической травмы.

Макроскопическое исследование проводилось на основании стандартных секционных и гистологических методик, включая окрашивание препаратов гематоксилином и эозином, пикрофуксином по ван Гизону, по Маллори, по Перлсу), реактивом Шиффа и орсеином по Shikata. Для микроскопического исследования использовалась компьютерная система анализа изображений, включающая: микроскоп ZEISS MC 80, видеокамеру ProgRes 3012, плату цифровой кодировки видеосигналов PlugIn ProgRes 3012, компьютер Pentium Intel PRO, программы Windows NT WorkStation 4.0 и Adobe PhotoShop 4.0 (графический редактор). В каждом препарате проводилось измерение в 20 полях зрения, параметров, характеризующих все основные микроструктуры печени как в норме, так и в условиях патологии. Полученные данные обрабатывали статистически по методу Стъюдента-Фишера с 95%-ным уровнем надежности. Для вычислений использовался персональный компьютер Pentium с использованием пакетов статистических программ SPSS и Microsoft Excel -97.

Результаты статистического исследования архивных данных

В период с 1.01.2000 по 23.11.2000 в танатологическом отделении № 2 Бюро судебно-медицинской экспертизы КЗ г. Москвы зарегистрировано 289 смертельных острых отравлений НС (4,8% всех судебно-медицинских исследований трупов). Среди погибших женщины составляли 12,5%, мужчины -87,5%, причем среди них преобладали молодые люди (около 69 % лица в возрасте от 18 до 30 лет). При судебно-химическом исследовании чаще всего определялись опиаты, а именно морфин (в 67,1% случаев), метаболиты героина (2,1%), метадон (0,3%) и их сочетания (4%). В одном случае обнаружено сочетание морфина, кодеина и кокаина, и еще в одном- трамадола и анальгина. В 30,7% случаев опиаты (чаще всего морфин) обнаруживались в сочетании с алкоголем, но комбинации НС с другими психоактивными средствами отсутствовали. В 18,3% случаев у эксперта –танатолога были обоснованные подозрения на употребление НС, но определить вид последнего судебно-химическими методами не удавалось. Таким образом, сохраняется высокий (по сравнению с 1970-80-ми гг.), уровень смертности от острых отравлений НС, главным образом опиатов, причем случаи их сочетания с алкоголем за последний год участились почти в три раза. Выявленные изменения эпидемиологической обстановки следует учитывать судебно-медицинским экспертам при диагностике острых отравлений НС и ХНИ.

В результате наших исследований выяснилось, что более 7% всех направлений материала на судебно-гистологическое исследование эксперты-танатологи производят с целью подтверждения диагноза острого отравления НС и ХНИ, причем практически во всех случаях в число исследуемых органов входит печень. Это свидетельствует о важности совершенствования судебно-гистологического метода диагностики ХНИ, и, в частности, об актуальности изучения изменений печеночной ткани у наркоманов.

Далее были изучены акты судебно-гистологического исследования в тех случаях, в которых диагноз ХНИ был подтвержден данными из обстоятельств дела, наличием инъекционных повреждений и иных характерных морфологических данных (Пиголкин Ю.И. и соавт., 2000, Богомолов Д.В., 2000), а также результатами судебно-химического исследования. Всего за 1,5 месяцев ХНИ была диагностирована у 132 погибших. Лимфоцитарно-макрофагальная инфильтрация портальных трактов печени встретилась нам в 90,2% случаев, очаги разрушения пограничной пластинки - у 18,9% наркоманов, жировая дистрофия гепатоцитов-у 37,5%, гидропическая дистрофия гепатоцитов- у 42,2%. Порто-портальные и порто-центральные септы отмечались в 25,8% случаев, признаки формирующегося цирроза печени в виде единичных ложных долек- 6,8% случаев, лобулярные инфильтраты- в 12% случаев. Примесь нейтрофилов к инфильтрату портальных трактов наблюдалась у 24% наркоманов, эозинофилов - у 30%. Таким образом, наиболее характерны для ХНИ хронический малоактивный гепатит с полиморфностью воспалительного инфильтрата, ранним формированием фиброза и перестройкой гистоархитектоники, а также жировая и гидропическая дистрофия гепатоцитов. У 10 человек признаки хронического гепатита отсутствовали, однако отмечались иные изменения ткани печени: склероз портальных трактов, жировая и/или гидропическая дистрофия гепатоцитов. Неизмененная печеночная ткань (за исключением острых дисциркуляторных расстройств) встретилась нам всего в 3 случаях, в которых обращал на себя внимание молодой возраст погибших- 17 -18 лет. По-видимому, отсутствие патологических изменений в печени было связано с небольшой длительностью употребления НС.

Таким образом, наши данные подтвердили представления о высокой смертности от отравлений НС, о важности совершенствования судебно-гистологического метода диагностики ХНИ, и об актуальности изучения изменений печени у наркоманов.

Результаты качественного морфологического исследования печени при наркомании

При наружном осмотре трупа не было обнаружено каких-либо признаков, характерных для заболеваний печени, за исключением 2 случаев, в которых наблюдался желтоватый оттенок кожных покровов и склер. При макроскопическом исследовании внутренних органов в 86% случаев обнаруживалось увеличение селезенки и в 97% случаев- увеличение портальных лимфатических узлов. Печень наркоманов в 61% случаев была увеличена, с гладкой напряженной капсулой и острым передним краем, вес органа составлял в среднем 1937± 116 г. Ткань печени была мягкоэластической консистенции или слегка уплотнена, на разрезе полнокровна, коричневато-красная, в 33% случаев с очень мелкими желтыми очажками, создающими впечатление пестрого рисунка, в 14% случаев- с диффузным желтоватым оттенком. В некоторых случаях поверхность разрезов была зернистой. При сепсисе ткань печени имела глинистый вид, в ней определялись мелкоточечные кровоизлияния.

У большинства наркоманов был выявлен комплекс изменений, который согласно литературным данным является характерным для алкогольной болезни (Пауков В.С., Угрюмов А.И., 1997). Увеличение жирового футляра сердца отмечалось в 46 % случаев, расширение камер сердца - в 38 % случаев, уплотнение поджелудочной железы - у 44 % наркоманов. При микроскопическом исследовании в 70 % случаев выявлялся фиброз мягких мозговых оболочек, в 38 % случаев- диффузный кардиосклероз, в 57 %- липофусциноз кардиомиоцитов, в 81 % случаев - неравномерная гипертрофия миокарда, в 99 % случаев- выраженный липоматоз стромы миокарда, в 78 % случаев- выраженный липоматоз стромы поджелудочной железы и в 83 % случаев- диффузный комбинированный фиброз стромы поджелудочной железы.

В группе умерших от сочетанной острой интоксикации НС и алкоголем (СОНИ) достоверно чаще, чем в группе умерших от изолированной острой интоксикации НС (ИОНИ), встречались гемосидероз легких, расширение камер сердца, макроскопически определяемое увеличение жирового футляра сердца, уплотнение поджелудочной железы, неравномерная гипертрофия миокарда, выраженный липоматоз стромы поджелудочной железы, диффузный комбинированный фиброз ее стромы. Отмечалась также тенденция к учащению в группе СОНИ гепатомегалии, макроскопически определяемой жировой дистрофии печени, диффузного кардиосклероза и липофусциноза кардиомиоцитов.

При микроскопическом исследовании печени у всех погибших от острого отравления НС отмечалось полнокровие центральных и междольковых вен, а также синусоидов. У 4,2% наркоманов оно сопровождалось острыми очаговыми кровоизлияниями. У 2 человек в междольковых венах обнаруживались явления сладжа эритроцитов, у 1- фибриново-эритроцитарные тромбы и еще у 2- фибриновые. При бактериальном эндокардите с формированием недостаточности трехстворчатого клапана полнокровие было значительно более выраженным, с острыми центролобулярными кровоизлияниями и некрозами гепатоцитов. Отек перисинусоидальных пространств отмечался у всех погибших как в исследуемой группе, так и в группе сравнения. В 27,5% случаев на фоне Н в портальных трактах обнаруживались сидерофаги или отложения гемосидерина в строме, тогда как у больных хроническим гепатитом без Н они встречались всего в 8,3% случаев (t=2,3).

Жировая дистрофия гепатоцитов выявлялась у 70% наркоманов, из них у 36,7% диффузная мелкокапельная, у 20,8% очаговая разнокалиберная и у 12,5%- диффузная крупнокапельная. Жировые кисты определялись в 4,2% случаев. При хроническом гепатите у лиц, не употреблявших НС, жировая дистрофия определялась только в 17% случаев (t=4,6) и была не столь выражена.

Гидропическая дистрофия гепатоцитов при наличии Н отмечалась только в 28% случаев, а при ее отсутствии - в 83% (t=4,6). Необходимо отметить, что у наркоманов она чаще имела очаговый характер, а у лиц, не употреблявших НС, как правило, была распространенной. Гиалиново-капельная дистрофия определялась соответственно в 10,8% и 33% (t=1,6), отдельные матово-стекловидные орсеинпозитивные гепатоциты - в 9,2% и 17%, апоптозные тельца, располагавшиеся чаще всего перицентрально, - в 11,6% и 25%, очаговый липофусциноз печеночных клеток- в 38,3% и 33% (различия статистически недостоверны).

Отчетливые признаки усиленной регенерации гепатоцитов, включающие наличие крупных гиперхромных ядер, двуядерных и многоядерных клеток, отмечались в при Н в 13% случаев, а при ее отсутствии- у 42% страдающих хроническим гепатитом (t=2,7).

Мононуклеарная инфильтрация портальных трактов обнаруживалась при Н в 98,3% случаев. При микроскопическом исследовании выявлен ряд особенностей хронических гепатитов на фоне Н, большинство из которых, однако, определялось достоверно только при количественном микроскопическом исследовании. Из качественных отличий прежде всего следует отметить существенно большую частоту образования лимфоидных фолликулов в портальных трактах на фоне Н. У наркоманов они встречались в 37,5% случаев, а у лиц, не употреблявших НС, - всего в 8% (t=3,3), хотя вирус гепатита С, для которого характерен такой тип инфильтрации, в группе сравнения обнаруживался серологически более чем в 50% случаев. Мелкие очаги разрушения пограничной пластинки были выявлены у 63,3% наркоманов и у 92% в группе сравнения (t=3,2). Примесь эозинофилов к воспалительному инфильтрату отмечалась в 41,7% случаев (в группе сравнения– только в 17%, t=2,1), примесь нейтрофилов- в 43,3% (у больных хроническим гепатитом без Н в 8%, t=3,9), причем у 12,5% всех наркоманов в составе инфильтрата обнаруживались как нейтрофилы, так и эозинофилы. Характерным для наркоманов было также наличие в портальных трактах повышенного количества макрофагов.

Внутридольковые инфильтраты на фоне Н обнаруживались в 58,3% случаев, а при ее отсутствии- у 41,7% страдающих хроническим гепатитом (различие статистически недостоверно). Они располагались в различных отделах долек, как правило, имели нечеткие контуры и состояли в основном из мононуклеаров. Внутридольковые лимфоидные фолликулы встретились нам в 2 случаях на фоне Н.

В 98,3% случаев при Н отмечались набухание и пролиферация звездчатых ретикулоэндотелиоцитов, нередко с отложениями пигмента в цитоплазме.

Расширение портальных трактов вследствие их склероза обнаруживалось у всех наркоманов, однако образовавшиеся коллагеновые волокна в большинстве случаев были тонки и слабо окрашивались фуксином по ван Гизону, что может рассматриваться как свидетельство их недавнего образования или нарушенного созревания. В 98,3% случаев склероз сопровождался наличием порто-портальных соединительнотканных септ, инфильтрированных лимфоцитами и макрофагами, но без некрозов прилежащей паренхимы. Септы отсутствовали только в двух случаях, в которых не было признаков портального или лобулярного гепатита. У 36,7% наркоманов обнаруживались также порто-центральные септы, но количество их было невелико- 1 - 3 на 1 см². В 20% случаев определялись также мелкие ложные дольки в количестве 1-5 на 1 см². В одном случае соединительнотканные тяжи соединяли друг с другом сблизившиеся центральные вены. У 35,3% наркоманов отмечались также явления перипортального или распространенного перисинусоидального склероза. В группе сравнения расширение портальных трактов также отмечалось во всех случаях, но волокна соединительной ткани при окраске по ван Гизону были отчетливо фуксинофильными. Наличие порто-портальных септ было выявлено только у 25% (t=5,8), а порто-центральные септы не определялись. Признаки формирующегося микронодулярного цирроза печени в виде наличия единичных ложных долек отмечались в группе сравнения в 8% (t=1,98).

У 64,6% наркоманов определялась пролиферация междольковых желчных протоков, однако ни их расширения, ни скоплений желчных пигментов не обнаруживалось. У лиц, не употреблявших НС, пролиферация желчных протоков определялась в 25% случаев (t=3,0).

При окраске по Маллори и по ван Гизону отмечался склероз стенки междольковых артерий. Склероз стенки центральных вен и центролобулярный перицеллюлярный фиброз, которые считаются маркерами алкогольного гепатита (Логинов А.С., Аруин Л.И., 1985), наблюдались у 70% наркоманов и у 25% лиц, не употреблявших НС (t=3,1).

Особый интерес представляет возможность гранулематозного гепатита при Н. В 98,3% случаев, в которых присутствовал портальный гепатит, в составе инфильтрата обнаруживались макрофаги. Их количество нередко было повышено по сравнению с хроническим гепатитом без ХНИ. У 6,7% наркоманов макрофаги образовывали в портальных трактах очаговые скопления, вокруг которых формировались лимфоидные фолликулы. Однако в этих скоплениях не было обнаружено ни некрозов, ни инородных тел, ни эпителиоидных или гигантских клеток. Исключение составил один случай героиновой Н без сопутствующего алкоголизма, в котором помимо обычной картины портального гепатита были обнаружены два мелких очага некроза - один с эпителиоидноклеточным и фибробластическим валом, кнаружи от которых располагался круглоклеточный инфильтрат с примесью нейтрофилов, другой с лимфо-макрофагальной реакцией и кровоизлияниями разной давности по периферии. В этом случае гранулемы имелись также в селезенке и в портальном лимфоузле. Данные признаки рецидивирующего гранулематоза развились на фоне истощения иммунной системы, проявлявшегося атрофией внефолликулярной лимфоидной ткани селезенки и инфекционными осложнениями (сливная полиацинарная бронхопневмония).

В одном случае наблюдались мелкие абсцессы печени и еще в одном- мостовидные и панлобулярные некрозы с обильной мононуклеарной инфильтрацией (у героинового наркомана, страдавшего хроническим гепатитом В + С и погибшего от острого отравления трамалом).

Результаты количественного гистоморфометрического исследования печени при ХНИ и гепатитах без сопутствующей Н

При определении доли площади паренхимы, приходящейся на сечения ядер гепатоцитов (эта величина может служить интегральным показателем степени анизоцитоза, в частности, количества двуядерных гепатоцитов, гипертрофированных и гиперхромных ядер на единицу площади препарата), было обнаружено, что у пациентов, не употреблявших НС, эта величина составляла в среднем 7%, а на фоне Н- только 4% (t=2,0). На одно поле зрения при увеличении 400 при отсутствии ХНИ приходилось в среднем по 4 двуядерных и по 5 крупному гиперхромному гепатоциту, а при наличии ХНИ эти величины равнялись соответственно 2 и 1 (t=1,6 и 2,1, соответственно). Средний диаметр ядра гепатоцита был больше при отсутствии ХНИ (7 мкм, при ХНИ 5 мкм, различие статистически недостоверно). Таким образом, для хронических вирусных гепатитов на фоне Н характерно снижение интенсивности регенерации гепатоцитов, что проявляется уменьшением степени их анизоцитоза.

Доля площади сечения паренхимы, приходящаяся на жировые вакуоли, в исследуемой группе составляла 0,04, а в группе сравнения (хронический гепатит без Н)– только 0,02 (t=1,1).

Средняя толщина стенки центральной вены при Н составляла 9,6 ± 1,0 мкм, а при ее отсутствии- 3,2 ± 0,7 мкм (t=10,7). Утолщение стенки происходило за счет разрастания зрелой соединительной ткани и сопровождалось перисинусоидальным склерозом центральных отделов долек. Средняя толщина стенки артерии, входящей в состав триады, равнялась 10,9 ± 0,5 мкм у наркоманов и 5,9 ± 0,8 мкм у пациентов с хроническим гепатитом, не употреблявших НС (t=7,7), тогда как средний диаметр артерий был приблизительно одинаков в обоих группах и составлял 30 мкм. Такое утолщение стенки наблюдалось у 80% наркоманов и происходило как за счет гипертрофии гладкомышечных клеток, так и за счет склероза интимы и адвентиции сосудов.

Доля площади паренхимы, занятой внутридольковыми инфильтратами, при Н составляла 0,00099, а в отсутствие Н- только 0,0004 (t=1,91).

Соотношение площадей стромы и паренхимы в поле зрения было достоверно больше при Н и составляло в среднем 0,2, тогда как у пациентов, отрицавших употребление НС, оно составляло 0,07 (t=3,2). Как в исследуемой группе, так и в группе сравнения практически все портальные тракты были расширены. Однако у наркоманов средняя площадь сечения портального тракта была достоверно больше и равнялась 57665,3 ± 5632,0 мкм², тогда как при хроническом гепатите без Н эта величина составляла 43301,0 ± 9860,0 мкм² (t=2,2). Еще более значительное различие было выявлено при измерении среднего периметра сечения портального тракта, который равнялся 1275,8 ± 59,7 мкм на фоне Н и 951,2 ± 100,98 мкм при ее отсутствии (t=4,1). Следует отметить, что наибольшую площадь сечения имели портальные тракты, в которых были сформированы лимфоидные фолликулы, а периметр их сечения зависел также от количества и длины фиброзных септ, враставших из портальных трактов в паренхиму.

Доля периметра сечения портального тракта, приходящаяся на очаги разрушения пограничной пластинки, у наркоманов была ниже и составляла в среднем 0,1, а у лиц, не употреблявших НС,- 0,2 (t=1,8).

Доли площади сечения портального тракта, приходящиеся на коллагеновые волокна и на кровеносные сосуды, были приблизительно одинаковы в обоих сравниваемых группах, зато доля, занимаемая желчевыводящими протоками, при Н была достоверно больше, чем при ее отсутствии, и составляла соответственно 4,5% и 2,3% площади портального тракта (t=2,1). Число желчевыводящих протоков на один портальный тракт также было больше у наркоманов, чем у пациентов, не употреблявших НС (соответственно 3,3 ± 0,4 и 1,1 ± 0,6, t=5,2), диаметр же их был приблизительно одинаков.

Плотность воспалительного инфильтрата портальных трактов в нашем исследовании определялась двумя способами- как число клеток инфильтрата на единицу площади сечения портального тракта и как отношение площади, занимаемой клетками инфильтрата, к общей площади сечения портального тракта. При обоих способах определения не было обнаружено значимых отличий между сравниваемыми группами по этому параметру.

Данные о клеточном составе инфильтрата представлены в табл.1. Из нее видно, что статистически достоверные различия выявлены при определении доли макрофагов, нейтрофилов и эозинофилов в инфильтрате и что доля клеток всех трех типов выше при Н, что подтверждает отмечавшийся некоторыми исследователями факт полиморфности воспалительных инфильтратов у наркоманов. Особый интерес представляют наблюдавшиеся только на фоне Н очаговые скопления макрофагов, иногда содержащих гемосидерин, в портальных трактах, в т.ч. в центре лимфоидных фолликулов.

Таблица 1. Клеточный состав инфильтрата портальных трактов

№ п/п	Вид клеточных элементов	Доля в инфильтрате, в %		Критерий Стъюдента (t)
		На фоне Н	Без Н
1.	Фибробласты	7,4	10,8	0,8
2.	Макрофаги	8,9	2,7	2,3
3.	Лимфоциты	76,6	86,2	1,8
4.	Нейтрофилы	4,1	0,1	3,0
5.	Эозинофилы	2,5	0,09	2,3
6.	Плазматические клетки	0,5	0,18	0,5

Следующим этапом исследований явился гистоморфометрический анализ ткани печени для сравнения ее изменений при ХАИ, ХНИ и их сочетании. Результаты определения основных гистоморфометрических параметров ткани печени в соответствии с делением на группы представлены в таблицах 6 и 7.

При микроскопическом исследовании в группе сравнения (ОАО на фоне ХАИ) отмечались жировая дистрофия гепатоцитов, склероз стенок центральных вен и портальных трактов, которые в 1 случае сочетались с острым алкогольным гепатитом.

Доля площади паренхимы, приходящаяся на жировые вакуоли, при ИОНИ составляла 0,01, в группе СОНИ - 0,05 (t=4,1), а в группе сравнения (ХАИ)– 0,3 (t=14,4).

При измерении средней толщины стенки центральной вены не было выявлено статистически достоверных различий между тремя группами. Средняя толщина стенки центральной вены при ХНИ составляла 9,6 ± 1,0 мкм, а при ХАИ- 10,1 ± 1,3 мкм (t=0,6). Утолщение стенки происходило за счет разрастания зрелой соединительной ткани и сопровождалось перисинусоидальным склерозом центральных отделов долек.

Доля площади паренхимы, занятой внутридольковыми инфильтратами, при ИОНИ составляла 0,0003 , а в группе СОНИ - 0,0009 (t=2,0). Согласно литературным данным (Логинов А.С., Аруин Л.И., 1985), при ХАИ в результате выраженной жировой дистрофии возможны некрозы гепатоцитов с формированием липогранулем, однако в нашем исследовании такие случаи не встречались.

Портальные тракты были расширены во всех исследуемых группах за счет разрастания соединительной ткани, а у наркоманов также за счет воспалительной инфильтрации и пролиферации желчевыводящих протоков. Средняя площадь сечения портального тракта при ИОНИ равнялась 58076,1 ±7450,9 мкм², при СОНИ - 51962,0 ±6761,4 мкм² (различие статистически недостоверно). В группе сравнения (ХАИ) эта величина составляла 31608,7 ±9156,0 мкм² (t=3,6 при сравнении с СОНИ). Аналогичная закономерность обнаруживалась и при измерении среднего периметра сечения портального тракта, который равнялся 1237,5 ±76,9 мкм на фоне ИОНИ, 1353,3 ±88,6 мкм² при СОНИ и 764,8 ±131,8 мкм при алкогольной интоксикации (t=6,2 при сравнении с ИОНИ).

Доля периметра сечения портального тракта, приходящаяся на очаги разрушения пограничной пластинки, у наркоманов составляла в среднем 0,1 при ИОНИ и 0,09 при СОНИ (различие статистически недостоверно). В группе сравнения (ХАИ) пограничная пластинка сохраняла целостность во всех исследованных полях зрения.

Число желчевыводящих протоков на один портальный тракт было больше при ИОНИ, чем при СОНИ (соответственно 3,68 ±0,54 и 2,63 ± 0,6, t=2,7). В группе сравнения (ХАИ) оно составляло 1,2 ± 0,7 (t=4,3 при сравнении с СОНИ). Диаметр протоков в исследуемых группах не имел существенных различий.

Доля площади сечения портального тракта, приходящаяся на ядра клеток воспалительного инфильтрата, при СОНИ и ИОНИ не имела достоверных различий, но была существенно меньше у страдающих ХАИ (20,3% площади портального тракта при ИОНИ, 22,1% при СОНИ, 8,9% при ХАИ, t=1,9). При ХАИ преобладали кровеносные сосуды (10,1% площади портального тракта при ИОНИ, 18,2% при СОНИ, 33,4% при ХАИ). Доля, занимаемая волокнами соединительной ткани, во всех группах была приблизительно одинакова. Относительная площадь сечения желчевыводящих протоков при СОНИ и при ХАИ не различалась, тогда как при ИОНИ она была несколько больше (5,0% площади портального тракта при ИОНИ, 3,3% при СОНИ, 3,2% при ХАИ).

Данные о клеточном составе воспалительного инфильтрата портальных трактов и о количестве клеток каждого типа на 1 мкм² во всех трех исследованных группах представлены в табл. 2 и 3. При ИОНИ в составе инфильтрата обнаруживается достоверно меньше нейтрофилов (t=2,4) и несколько больше лимфоцитов (t=1,5), чем при СОНИ. При ХАИ в портальных трактах наблюдается достоверно меньше лимфоцитов, чем при отравлении НС (t=3,9), преобладают макрофаги (t=1,9) и особенно фибробласты (t=3,1). Доля нейтрофилов существенно отличается от таковой при СОНИ только в случаях острого алкогольного гепатита, когда она может достигать 49,2%. Эозинофилы и плазматические клетки при ХАИ отсутствовали в портальных трактах, тогда как при ИОНИ и СОНИ их количество было приблизительно одинаково.

Таблица 2. Клеточный состав инфильтрата портальных трактов при ИОНИ, СОНИ и ХАИ

№ п/п	Вид клеточных элементов	Доля в инфильтрате, в %
		ИОНИ	СОНИ	ХАИ
1.	Фибробласты	7,3	7,9	29,1
2.	Макрофаги	9,0	8,6	21,0
3.	Лимфоциты	79,1	69,9	45,9
4.	Нейтрофилы	1,6	10,9	4,0
5.	Эозинофилы	2,5	2,4	0
6.	Плазматические клетки	0,5	0,4	0

Таблица 3. Количество клеток разных типов на 1 мкм² площади сечения портальных трактов при ИОНИ, СОНИ и ХАИ

№ п/п	Вид клеточных элементов	Количество клеток на 1 мкм²
		ИОНИ	СОНИ	ХАИ
1.	Фибробласты	0,0004	0,0004	0,0005
2.	Макрофаги	0,00057	0,0004	0,0004
3.	Лимфоциты	0,0049	0,0036	0,0008
4.	Нейтрофилы	0,0001	0,00056	0,0001
5.	Эозинофилы	0,00015	0,0001	0

Полученные результаты позволяют рекомендовать для дифференциальной диагностики ХНИ и ХАИ исследование таких параметров печеночной ткани, как доля паренхимы, приходящаяся на жировые вакуоли и на внутридольковые инфильтраты, периметр и площадь сечения портального тракта, протяженность очагов разрушения пограничной пластинки вдоль периметра портального тракта, среднее количество дуктул в портальном тракте, доли среза портального тракта, занимаемые клетками воспалительного инфильтрата и сосудами, доли фибробластов, макрофагов, лимфоцитов, нейтрофилов, эозинофилов и плазматических клеток в составе воспалительного инфильтрата.

Согласно нашим данным, употребление алкоголя наркоманами приводит к усилению повреждения гепатоцитов, что проявляется усилением жировой дистрофии, повышением активности лобулярного гепатита, появлением примеси нейтрофилов в воспалительном инфильтрате и усилением склеротических процессов, приводящих к увеличению периметра сечения портальных трактов за счет разрастаний соединительной ткани. Количественный анализ этих процессов может быть рекомендован для использования судебно-медицинскими гистологами при необходимости дифференциальной диагностики ИОНИ, СОНИ и ХАИ.

При сравнении между собой отдельных индивидов было выявлено:

• при микст-гепатитах (В+С) отмечается повышенная активность портального гепатита, что проявляется несколько большей протяженностью очагов разрушения пограничной пластинки вдоль периметра портального тракта (по нашим данным, при микст-гепатитах на фоне Н на них приходилось около 0,2 периметра портального тракта, тогда как при моноинфекции- только 0,1). Существенных различий плотности воспалительного инфильтрата и активности лобулярного гепатита нам выявить не удалось. Никакой связи между выраженностью фиброзно-дисрегенераторных изменений и видом или количеством вирусов, вызвавших гепатит, также не обнаруживалось.
• При употреблении НС, приготовленных в кустарных условиях (эфедрона и первитина), отмечалось повышенное содержание эозинофилов в инфильтрате портальных трактов, достигавшее 7-8%, тогда как при опийной Н оно редко превышает 3%. Примеси нейтрофильных лейкоцитов в этих случаях не наблюдалось. Остальные параметры структуры печени не имеют значительных отличий в зависимости от вида НС.
• Никакой связи между степенью изменений печени и возрастом обнаружить не удалось. В частности, не было выявлено ожидавшегося нарастания склеротических и дисрегенераторных изменений с возрастом. Так, в одном случае у 15-летнего наркомана с выраженным лобулярным гепатитом и примесью нейтрофилов в инфильтрате портальных трактов наблюдались многочисленные порто-портальные и единичные порто-центральные септы, в другом- у 18-летнего, погибшего от сочетанного отравления героином, диазепамом и алкоголем, отчетливо определялись ложные дольки. Таким образом, поражения печени при парентеральном употреблении НС не только рано возникают, но и быстро прогрессируют.
• Наибольшие отличия имели характеристики печеночной ткани наркоманов, умерших от сепсиса. У них наблюдался выраженный иммунодефицит, в связи с чем активность гепатита снижалась и на первое место в гистологической картине выходили хронические дисциркуляторные расстройства, обусловленные декомпенсацией пороков сердца, развившихся в результате бактериального эндокардита. Значительно снижалась плотность воспалительного инфильтрата портальных трактов (доля площади сечения портального тракта, приходящаяся на клетки воспалительного инфильтрата, в среднем составляла около 2% при сепсисе и около 20% при его отсутствии), исчезала его полиморфность и тенденция образовывать лимфоидные фолликулы, уменьшалась активность лобулярного гепатита. Однако сохранялись склеротические изменения, в т.ч. стенок сосудов, пролиферация желчевыводящих протоков и перестройка гистоархитектоники, которые являются необратимыми изменениями и могут служить критериями диагностики ХНИ в случаях смерти от сепсиса.

Таким образом, наши исследования показали, что для ХНИ с парентеральным употреблением НС характерно сочетание признаков хронического гепатита, вызванного вирусами гепатита В, С или их сочетанием, и хронического токсического поражения печени, иногда с присоединением гранулематозного процесса. Поражение печени обусловлено прежде всего вирусной инфекцией, а ХНИ является фактором, вызывающим токсигенный патоморфоз этого процесса. Кроме того, наши исследования позволили выявить конкретные морфологические проявления тех изменений в течении хронических вирусных гепатитов, которые связаны с ХНИ, а также признаки поражения печени невирусного генеза.

В результате проведенных исследований был выявлен ряд отличий поражения печени при Н от подобных поражений без Н. Следует отметить, что некоторые из этих данных могут быть объяснены тем, что лица, подверженные патологическому влечению к психоактивным средствам, нередко сочетают употребление НС и алкоголя.

Обсуждение результатов

Наши исследования показали, что маркеры хронической алкогольной интоксикации встречаются у умерших от сочетанного острого отравления алкоголем и опиатами существенно чаще, чем у умерших от изолированного острого отравления опиатами, что можно объяснить ролью этанола в развитии этих морфологических изменений. В частности, доказанная морфометрически большая выраженность жировой дистрофии при сочетанных отравлениях- один из результатов нередкой склонности наркоманов употреблять НС в сочетании со спиртными напитками, поскольку для хронического гепатита С без сочетания с ХАИ наиболее характерна мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов (Непомнящих Г.И. и соавт., 1999).

Алкогольное поражение печени, на наш взгляд, в некоторой степени объясняет не только большую выраженность жировой дистрофии, но и ускоренное развитие цирроза органа, а также наличие нейтрофильных лейкоцитов в инфильтратах у наркоманов.

Особо следует отметить, что многие авторы считают склероз стенок центральных вен, ведущий к их утолщению, диагностическим критерием ХАИ (Логинов А.С., Аруин Л.И., 1985). По нашим данным, этот признак характерен также и для ХНИ, в т. ч. для ИОНИ, в связи с чем он может использоваться лишь как критерий хронической экзогенной интоксикации без уточнения ее конкретного вида. Фиброз стенок центральных вен у наркоманов, по-видимому, не связан с употреблением алкоголя, а имеет другое объяснение.

Как правило, при остром смертельном отравлении НС обнаруживается острое венозное полнокровие внутренних органов, включая печень. Подобные эпизоды венозного полнокровия, по-видимому, возникают и при несмертельных отравлениях НС, приводя к усиленному развитию соединительной ткани в стенках сосудов и к острым кровоизлияниям, последствием которых является также наблюдавшийся нами гемосидероз. Особый интерес представляет тот факт, что у наркоманов значительно утолщены стенки артерий портальных трактов. По нашему мнению, данные изменения не связаны с вирусным гепатитом, а являются реакцией на нарушения регуляции сосудистого тонуса, причинами которых могут быть как упоминавшиеся эксцессы острого венозного полнокровия, так и токсическое поражение вегетативной нервной системы, а также эмоциональные стрессы, характерные для образа жизни наркоманов.

Еще один вариант объяснения фиброза стенок центральных вен при хронических вирусных гепатитах предлагают Комарова Д.В. и Цинзерлинг В.А. (1999), которые рассматривают их как результат склерозирующих флебитов вирусного генеза. Однако такое объяснение представляется менее вероятным, если учесть, что морфологическая картина флебитов встречается при вирусных гепатитах нечасто и что склероз центральных вен и центролобулярной зоны у наркоманов может наблюдаться даже при минимальном портальном и перипортальном склерозе (Непомнящих Г.И. и соавт., 1999). Нельзя также исключить токсическую васкулопатию, вызываемую непосредственно НС, которую описывают как одно из морфологических проявлений ХНИ (Богомолов Д.В., 2000)

Преобладание у наркоманов жировой дистрофии гепатоцитов, усиленная пролиферация междольковых желчных протоков, сниженная регенераторная активность печеночных клеток и примесь эозинофилов в инфильтратах могут быть связаны с токсико-аллергическим механизмом повреждения печени НС и примесями к ним (Серов В.В. и соавт., 1987, Серов В.В., Лапиш К., 1989). Такое объяснение подтверждается и тем фактом, что при употреблении НС, приготовленных в кустарных условиях и богатых токсичными примесями, содержание эозинофильных лейкоцитов в портальных трактах печени особенно высоко. Кроме того, не исключено прямое токсическое действие НС на пролиферативную активность гепатоцитов по аналогии с подавлением опиатами дифференцировки клеток нейроглии (Богомолов Д.В., 2000, Должанский О.В., 2000).

Наличие мостовидных и панлобулярных некрозов у наркомана, умершего от острого отравления трамалом, также может объясняться комбинацией вирусного и токсического поражения печени. В целом мостовидные и массивные некрозы не характерны для наркоманов, что объясняет относительно невысокую встречаемость у них порто-центральных соединительнотканных септ. Типичным для Н следует считать сочетание малоактивного портального гепатита с выраженным лобулярным компонентом, а также развитие порто-портальных септ с последующей перестройкой гистоархитектоники по аннулярному типу.

У большинства наркоманов определяются морфологические признаки активной инфекции вирусом гепатита С (Серов В.В. и соавт., 1996). По нашим данным, многие из них достоверно чаще встречаются и более выражены на фоне Н. По-видимому, токсическое действие НС и алкоголя, а также наркогенный иммунодефицит и подавление регенерации приводят к усилению повреждения гепатоцитов и изменению реакций организма на это повреждение.

Высокие значения доли стромы в общем объеме печеночной ткани, нарушение созревания коллагеновых волокон, а также увеличение средних периметра и площади сечения портального тракта на фоне Н отражают тенденцию к фибропластическим и цирротическим изменениям. Относительно небольшая доля периметра сечения портального тракта, приходящаяся на очаги разрушения пограничной пластинки, также как и тенденция к меньшей плотности воспалительной инфильтрации (исключая случаи формирования лимфоидных фолликулов), наблюдаемые у наркоманов, подтверждают вывод о более низкой воспалительной активности гепатита в этой группе. Таким образом, наши результаты противоречат мнению некоторых исследователей о сочетании низкой активности гепатита со слабостью или отсутствием фиброза у наркоманов (Gordon S.C. et al., 1993, Papatheodoridis G.V. et al., 1995, McCruden E.A. et al., 1996, Александрова Л.Г. и соавт.,1999 , Логинов А.С., и соавт., 1999, Непомнящих Г.И. и соавт., 1999).

В настоящее время хронический гепатит и цирроз печени рассматривают как стадии одного процесса, хотя на практике не всякий гепатит приводит к циррозу (Сюткин В.Е. и соавт., 1998 Комарова Д.В., Цинзерлинг В.А., 1999). Критериями его активности считают степень некротических изменений и долю портальных трактов, находящихся в состоянии инфильтрации, на основании которых определяется ИГА (R.G. Knodell et al., 1981, Ивашкин В.Т., 1995). Морфологическим эквивалентом стадии процесса считается степень фиброза, оцениваемая по величине ГИС (V.J. Desmet et al., 1994, Ивашкин В.Т., 1995). Сопоставление ИГА и ГИС дает возможность отнести гепатит к тому или иному разделу современной классификации. Однако точная оценка степени активности воспаления и фиброза в ряде случаев бывает затруднена. Например, в биопсийном материале иногда оказывается менее трех портальных трактов, что делает суждение об активности гепатита по Knodell невозможным. Многие исследователи считают целесообразным пересмотр классификации хронических гепатитов, отмечая, что ее современный вариант ограничивает возможности установления индивидуализированного диагноза (Callea F. et al., 1995). Сторожаков Г.И. и соавт. (1998) обосновывают включение жировой дистрофии гепатоцитов в шкалу градации гистологической активности гепатита С, поскольку она является признаком повреждения клеток печени и приводит к усилению склеротического процесса. Танащук Е.Л. и соавт. (1998) отмечают, что в ГИС не учитываются склероз стенок центральный вен и центролобулярный склероз, имеющие большое значение при алкогольной болезни печени. Кроме того, современные критерии активности не включают выраженность лимфоидных фолликулов, плотность воспалительного инфильтрата, особенности его клеточного состава, размеры лобулярных очагов воспаления, глубину проникновения перипортальных инфильтратов в паренхиму и другие показатели, которые могут влиять на скорость развития цирроза печени. Так, в наших наблюдениях Н отмечался выраженный фиброз, а порой и сформировавшийся цирроз органа, однако ИГА в связи с отсутствием значительных некрозов был относительно невелик.

В числе возможных причин такого несоответствия, кроме несовершенства современной классификации хронических гепатитов, можно назвать преобладание у наркоманов вирусного гепатита С, при котором, согласно данным литературы, ИГА ниже, чем при гепатите В, а ГИС, напротив, выше при прочих равных условиях (Горфинкель А.Н. и соавт., 1999, Секамова С.М. и соавт., 1999). Такое мнение подтверждается высокой распространенностью при Н маркеров вирусного гепатита С, например, образования лимфоидных фолликулов, сочетания жировой и гидропической дистрофии (Серов Н.А. и соавт., 1999, Liu X. et al., 1995). В нашем исследовании доля площади сечения портального тракта, приходящаясяся на дуктулы, и число дуктул на один портальный тракт у наркоманов были существенно выше, что доказывает более высокую степень их пролиферации, которая также является одним из маркеров вирусного гепатита С или же результатом холестатического действия НС (Pott G., 1993, Серов Н.А. и соавт., 1999).

Другим фактором, влияющим на течение гепатита при Н, может быть вторичный иммунодефицит, характерный для наркоманов (Климова С.Н. и соавт., 1994, Фазульзянова А.И., 1999, Luzzati R. et al.,1993, Francisci D. et al., 1995).

Механизмы влияния употребления НС на иммунную систему многообразны. Прежде всего, для наркоманов характерны нарушения структуры и функции нейроэндокринной системы. В настоящее время показано, что нейротрансмиттеры могут регулировать функции иммунной системы не только путем влияния на гормональный статус, но и непосредственно (Okutomi T., Suzuki T.,1995). Иммунодефицит при Н может быть связан также с действием вирусов гепатита и вируса иммунодефицита человека (Рахманова А.Г. и соавт., 1989, Логинов А.С. и соавт., 1994, Змызгова А.В., и соавт., 1998, Михайлова Е.А. и соавт., 1999). Далее, НС сами могут выступать в роли иммунодепрессантов. В частности, иммуномодуляторные эффекты морфина реализуются через опиоидные рецепторы (Nair M.P. et al.,.1997). Опиаты уменьшают число лимфоидных клеток, подавляют их пролиферацию и подвижность, снижают долю Т-хелперов, тормозят продукцию цитокинов Т-лимфоцитами, а также цитотоксический эффект последних (Ледванова Т.Ю. и соавт., 1998, Biagini R.E. et al., 1995, Portoles J.M. et al., 1995, Thomas P.T. et al., 1995, Nair M.P. et al., 1997). В качестве механизмов этих нарушений описаны повышенная интенсивность перекисного окисления липидов и нарушения метаболизма в лимфоцитах (Антонова Т.В. и соавт., 1998), а также лабилизация их мембран и усиление высвобождения ферментов из лизосом (Климентьева Т.К. и соавт., 1998). В результате при опийной Н развивается вторичный иммунодефицит по Т-клеточному типу в сочетании с В-клеточной активацией (Климова С.Н. и соавт., 1994, Фазульзянова А.И., 1999). Последняя проявляется повышенными по сравнению с нормой ответом на митоген и уровнем иммуноглобулинов G и М в сыворотке (Климова С.Н. и соавт., 1994). Однако, судя по уровню антител к антигенам вирусов гепатита В и С, у опийных наркоманов снижен и гуморальный иммунный ответ (Francisci D. et al., 1995, Beld M. et al., 1999). Кроме того, морфин тормозит продукцию интерферона (Nair M.P. et al., 1997), подавляет фагоцитарную активность полиморфноядерных лейкоцитов (Климентьева Т.К. и соавт., 1998, Pacifici R., et al.,1994) и может даже вызвать нейтропению (Sanchez M.R., et al.,1994). При эфедроновой Н наблюдается иммунодефицит и по Т-клеточному, и по В- клеточному типу; в частности, снижаются пролиферация В-лимфоцитов и количество Т-супрессоров (Климова С.Н. и соавт., 1994).

С другой стороны, у наркоманов чаще формируются лимфоидные фолликулы в портальных трактах, что говорит либо о выраженности иммунных реакций, сопровождающихся усилением пролиферации лимфоцитов, либо о нарушении регуляции функций иммунной системы с преобладанием извращенных гуморальных реакций, которое вызывается опиатами (Богомолов Д.В., 2000). Возможно, при Н этому способствует также влияние вируса гепатита С, стимулирующего пролиферацию лимфоидной ткани.

Вызывает удивление цирротическая перестройка гистоархитектоники печени при относительно низкой активности гепатита и молодом возрасте пациентов. Согласно литературным данным, сроки формирования цирроза при малоактивном (без мостовидных некрозов) гепатите, в т.ч. вызванном ВГС, могут колебаться от 13 месяцев до 5,5 и даже 10 лет (Thaler H., 1982, Cotran R.S. et al., 1994), однако факторы, ускоряющие или замедляющие этот процесс, изучены недостаточно. По нашим данным, употребление НС ведет к усилению склеротических изменений и, в результате, к раннему развитию цирроза печени.

В качестве одной из возможных причин такого эффекта можно отметить большую выраженность лобулярного компонента при Н, оценивавшуюся по доле площади паренхимы, занятой внутридольковыми инфильтратами. По-видимому, многочисленные и обширные лимфомакрофагальные инфильтраты вызывают фиброгенез, приводящий к образованию характерных для печени наркоманов соединительнотканных септ, которые, в свою очередь, препятствуют полноценной регенерации паренхимы. Далее, и по данным судебно-химического исследования, и по морфологическим признакам можно сделать вывод об относительно частом сочетании Н со злоупотреблением алкоголем. В литературе имеются данные о том, что злоупотребление алкоголем повышает активность хронического вирусного гепатита С, в частности, за счет усиления ступенчатых некрозов (Секамова С.М. и соавт., 1998, Танащук Е.Л. и соавт., 1998). Алкогольное поражение печени, на наш взгляд, также способствует ускоренному развитию цирроза органа. И, наконец, многими исследователями показано, что при любом иммунодефиците, в т. ч. при коинфекции ВИЧ, хронический гепатит С течет тяжелее и быстрее переходит в цирроз (Thomas D.L. et al., 1996, Boldorini R. et al.,1997, Gavazzi G. et al.,1998, Pol S. et al.,1998, Findor J.A. et al.,1999).

Кроме того, ускорение развития цирроза печени у наркоманов в некоторой степени может быть вызвано повышенной частотой микст-гепатитов в этой популяции. Согласно нашим наблюдениям и литературным данным, микст-гепатиты отличаются от моноэтиологических усилением некротических и воспалительных процессов, что проявляется прежде всего повышением активности портального гепатита (Сюткин В.Е. и соавт., 1998, Непомнящих Г.И. и соавт, 1999, McCruden E.A. et al., 1996, Zarski J.P. et al., 1998). Имеются также данные, что так называемые морфологические маркеры инфекции ВГС (лимфоидные фолликулы и т.д.) более характерны для моноинфекции этим вирусом, чем для сочетания В+С (Непомнящих Г.И. и соавт, 1999). Однако описываемые нами изменения течения хронического вирусного гепатита на фоне Н в целом носят принципиально иной характер и, следовательно, не могут быть объяснены повышенной частотой микст-гепатитов у наркоманов.

Цирроз печени при Н отличается от других видов цирроза малым размером ложных долек и тонкостью фиброзных прослоек между ними. Многие из соединительнотканных септ, врастая в паренхиму, слепо заканчиваются в ней или отделяют ее участки, но при этом не доходят ни до соседнего портального тракта, ни до центральной вены. Некоторые исследователи используют для обозначения подобной морфологической картины термин "неполный портальный цирроз" (Колесникова Е.В.,1999). Следует отметить, что данный термин не является общепринятым, поскольку противоречит классическим определениям цирроза печени. В связи с этим Логинов А.С. и Аруин Л.И. (1985) предлагают пересмотреть определения этого заболевания на том основании, что в литературе описана несомненная клиника цирроза при указанном типе морфологических изменений. Кроме того, согласно данным литературы, при изучении серийных срезов печени при циррозе и последующей объемной реконструкции выяснилось, что и при обычном циррозе ложные дольки не окружены соединительной тканью со всех сторон, как представляется при исследовании двухмерных срезов, а соединяются друг с другом (цит. по Логинов А.С., Аруин Л.И., 1985). По нашему мнению, наличие типичных, хотя и мелких, ложных долек в печени наркоманов позволяет говорить о формирующемся циррозе печени (в классическом смысле этого термина) или о начальных явлениях цирроза.

Привлекает внимание тот факт, что, несмотря на высокую частоту обнаружения выраженного фиброза и цирроза печени, ни в одном наблюдении нам не встретились признаки портальной гипертензии. Возможно, этот факт в какой-то мере связан с морфологическими особенностями формирующегося цирроза, при котором преобладают порто-портальные и внутридольковые септы и редко встречаются порто-центральные. Своеобразие склеротических процессов в печени на фоне Н проявлялось и в том, что почти во всех наблюдениях соединительная ткань при окраске по ван Гизону отличалась низкой фуксинофильностью. Можно предположить прямое или косвенное (через нарушения медиаторных систем регуляции воспалительного и репаративного процессов) влияние НС на фибриллогенез в соединительной ткани, приводящее к нарушению его состава или/и созревания.

Отсутствие в наших наблюдений картины выраженных цирротических изменений в виде преобладания ложных долек над истинными, широких фиброзных септ и т.д., а также внепеченочных проявлений этой патологии, мы связываем с ранней смертью наркоманов, вследствие которой большинство из них не доживает до развернутой картины цирроза печени. Поэтому роль поражений этого органа в танатогенезе невелика. Однако в случаях успешного лечения наркоманов, предотвращающего смерть от передозировки НС, медико-социальная значимость развившихся у них в период употребления НС гепатитов и циррозов возрастает. В частности, при сопутствующей ВИЧ-инфекции 26% наркоманов умирают от болезней печени, не дожив до развернутой картины СПИДа (Brettle R.P. et al., 1997, Laurichesse H.A. et al., 1998, Haydon G.H. et al., 1998).

Повышенное содержание макрофагов в инфильтратах на фоне Н, а также их скопления по типу гранулем, могут быть объяснены реакцией на внутривенное введение вместе с НС малорастворимого инородного материала, а часто выявляемое наличие сидерофагов и стромальных отложений гемосидерина- кровоизлияниями, нередкими у наркоманов. Редкость типичных гранулем инородных тел в нашем исследовании, по-видимому, связана с особенностями состава НС, употребляемых в настоящее время в Москве, поскольку скопления макрофагов в портальных трактах были наиболее выражены в печени двоих наркоманов, проживавших в Туле, где все еще распространены кустарно изготавливаемые НС, а рецидивирующий гранулематоз был выявлен нами у жительницы Твери. Кроме того, согласно современным представлениям, между диффузной макрофагальной инфильтрацией и гранулематозным процессом нет принципиального различия. Диффузный характер мононуклеарной инфильтрации связывают с менее дискретным, чем в гранулемах, представлением антигена звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами (Кутина С.Н., Маянский Д.Н., 1981), хотя можно объяснить его также различной степенью тропности антигенов к рецепторам различных тканевых структур.

Свежие фибриновые или фибриново-эритроцитарные тромбы в междольковых венах следует рассматривать как местные проявления синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, который, по-видимому, связан с примесями к НС токсических веществ, вызывающих гиперкоагуляцию по типу анафилактического шока, и, следовательно, может играть важную роль в танатогенезе при остром отравлении НС (Богомолов Д.В., 2000).

С общепатологических позиций поражение паренхимы печени при ХНИ можно расценивать как дистрофию с сочетанным нарушением жирового и белкового обмена и с тенденцией к переходу в некротические изменения. Кроме того, патология печени при ХНИ включает комбинацию диффузного и очагового неспецифического воспалительного процесса с преобладанием продуктивного компонента. Другой особенностью этого воспаления является полиморфный состав клеточного инфильтрата, что отражает разнообразие повреждающих факторов и изменения реактивности организма. Регенерация структуры печени при ХНИ носит извращенный характер с преобладанием фибропластических процессов, нарушением созревания соединительной ткани и недостаточной регенераторной активностью паренхимы.

Обобщая изложенное, следует прежде всего отметить полиэтиологичность поражений печени при Н, в морфогенезе которых могут участвовать и разнообразные вирусы, и различные токсические воздействия, и отложения инородного неметаболизируемого материала. Сочетание различных видов альтерации при гепатите на фоне Н проявляется разнообразными дистрофическими изменениями паренхимы органа, а также воспалительными и регенераторными изменениями, которые протекают на измененном гомеостатическом фоне. В частности, на течение развивающихся патологических процессов могут влиять нарушения функции иммунной системы, вызываемые как поражением лимфоцитов вирусами гепатита и вирусом иммунодефицита человека (Логинов А.С. и соавт., 1994, Змызгова А.В., и соавт., 1998, Михайлова Е.А. и соавт., 1999), так и непосредственным действием НС, а также нарушением нейроэндокринной регуляции иммунитета (Климова С.Н. и соавт., 1994, Фазульзянова А.И., 1999, Nair M.P. et al., 1997). Результатом является патологическая регенерация преимущественно фибропластического типа.

Такое множество факторов, повреждающих ткань и модулирующих ответные реакции, закономерно ведет к многообразию и атипичному течению патологических процессов, а уникальность их комбинации в каждом конкретном случае порождает значительные индивидуальные и региональные вариации разных типов поражений печени. Эти соображения, на наш взгляд, в некоторой степени объясняют противоречивость литературных данных.

Тем не менее на основании результатов наших исследований и литературных данных можно выделить отчетливые закономерности патологических процессов в печени на фоне хронической интоксикации опиатами. С общепатологических позиций поражение паренхимы печени при ХНИ можно расценивать как дистрофию с сочетанным нарушением жирового и белкового обмена и с тенденцией к переходу в некротические изменения. Кроме того, патология печени при ХНИ включает комбинацию диффузного и очагового неспецифического воспалительного процесса с преобладанием продуктивного компонента. Другой особенностью этого воспаления является полиморфный состав клеточного инфильтрата, что отражает разнообразие повреждающих факторов и изменения реактивности организма. Регенерация структуры печени при ХНИ носит извращенный характер с преобладанием фибропластических процессов, нарушением созревания соединительной ткани и недостаточной регенераторной активностью паренхимы.

Опийная интоксикация, таким образом, является фактором, ускоряющим и утяжеляющим воспалительный процесс, вызванный реакцией иммунной системы на вирусную инфекцию. В результате наших исследований выяснилось, что не все патологические процессы, характерные для хронических гепатитов, усиливаются при наркомании в равной степени. Так, например, активность портального гепатита на фоне наркотической интоксикации не изменяются, тогда как активность лобулярного гепатита, формирование лимфоидных фолликулов и склеротические процессы усиливаются. Кроме того, влияние употребления НС на патологические процессы в печени не сводится к утяжелению вирусного гепатита, поскольку на него накладываются изменения, вызванные другими механизмами поражения (это относится прежде всего к повышению полиморфности клеточного инфильтрата). Это дает нам возможность оценивать изменения в течении хронического вирусного гепатита, которые вызваны наркотической интоксикацией, как наркогенный патоморфоз этого заболевания.

Конкретные морфологические проявления наркогенного патоморфоза хронического вирусного гепатита могут использоваться для различения гепатитов. развивающихся на фоне Н, и гепатитов без сопутствующей Н, что необходимо для достоверной судебно-медицинской диагностики хронической опийной интоксикации с внутривенным употреблением НС по данным исследования печени.

Статистический анализ результатов гистоморфометрического исследования препаратов печени показал, что наиболее информативными для судебно-медицинской диагностики ХНИ с парентеральным употреблением НС являются: доля площади сечения паренхимы, приходящаяся на жировые вакуоли, средняя толщина стенки центральной вены, средняя толщина стенки междольковой артерии, доля площади паренхимы, занятой внутридольковыми инфильтратами, соотношение площадей стромы и паренхимы, площадь сечения портального тракта, периметр сечения портального тракта, доля периметра сечения портального тракта, приходящаяся на очаги разрушения пограничной пластинки, доля площади сечения портального тракта, приходящиеся на желчевыводящие протоки, число желчевыводящих протоков на один портальный тракт, доли макрофагов, нейтрофилов и эозинофилов в воспалительном инфильтрате портальных трактов и их среднее количество на единицу площади портального тракта. Остальные признаки не имеют самостоятельного диагностического значения, но могут использоваться как вспомогательные для более точной судебно-медицинской диагностики ХНИ с парентеральным употреблением НС.

Для изолированной ХНИ характерны следующие гистоморфо-метрические признаки: доля площади паренхимы, приходящаяся на жировые вакуоли, менее 0,01, число желчных протоков на один портальный тракт, более 3,68, доля нейтрофилов в воспалительном инфильтрате портальных трактов менее 1,6%, среднее количество лимфоцитов на 1 мкм² площади портального тракта более 0,0049, среднее количество макрофагов на 1 мкм² площади портального тракта более 0,00057.

Для СОНИ характерны: крупнокапельная жировая дистрофия, доля площади паренхимы, занятой внутридольковыми инфильтратами, более 0,0009, среднее количество нейтрофилов на 1 мкм² площади портального тракта более 0,00056.

Для ХАИ характерны: наличие липогранулем, жировых кист, крупнокапельной жировой дистрофии (необходимо дифференцировать от СОНИ по другимм признакам), доля площади паренхимы, приходящаяся на жировые вакуоли, более 0,3, средняя площадь сечения портального тракта менее 31608,7 мкм² , средний периметр сечения портального тракта менее 764,8 мкм, число желчных протоков на один портальный тракт менее 1,2, доля площади сечения портального тракта, приходящаяся на ядра клеток воспалительного инфильтрата, менее 8,9%, доля фибробластов в числе клеток портальных трактов более 29,1%, среднее количество фибробластов на 1 мкм² площади портального тракта более 0,0005, доля лимфоцитов в воспалительном инфильтрате портальных трактов менее 45,9%, среднее количество лимфоцитов на 1 мкм² площади портального тракта менее 0,0008.

Таким образом, полученные результаты убедительно доказывают эффективность гистоморфометрического исследования ткани печени в качестве объективного дополнительного метода при судебно-медицинской диагностике и дифференциальной диагностике ХНИ с парентеральным употреблением НС, особенно в случаях, когда факт ее наличия или путь введения НС вызывают сомнение.

Выводы

1. Для острого отравления наркотиками опийного ряда характерны полнокровие ткани печени и отек перисинусоидальных пространств, иногда в сочетании с острыми кровоизлияниями в строму портальных трактов и с образованием в сосудах фибриновых или смешанных тромбов.
2. Для хронической опийной интоксикации с парентеральным употреблением наркотиков характерно сочетание признаков хронического токсического поражения печени и хронического гепатита, вызванного вирусами гепатита В, С или их сочетанием, иногда с присоединением гранулематозного процесса.
3. Хроническая опийная интоксикация вызывает патоморфоз хронического вирусного гепатита, который состоит в снижении активности портального компонента воспалительного процесса, полиморфности воспалительного инфильтрата, повышении частоты образования лимфоидных фолликулов, усилении пролиферации желчных протоков, фиброза и цирротической перестройки печени.
4. Для сочетанной интоксикации опиатами и алкоголем характерно усиление повреждения гепатоцитов, которое проявляется сочетанием признаков вирусно-токсического и алкогольного поражения печени. Признаки этих процессов могут служить дополнительными критериями дифференциальной диагностики изолированной хронической опийной интоксикации, хронической алкогольной интоксикации и их сочетания.
5. Для употребления наркотиков, приготовленных в кустарных условиях (эфедрона и первитина), характерно повышенное содержание эозинофилов в инфильтрате портальных трактов печени, достигаюшее 7-8%. Остальные параметры гистоструктуры печени не имеют значительных отличий в зависимости от вида наркотика.
6. При развитии септических состояний активность гепатита снижается и на первое место в гистологической картине выходят хронические дисциркуляторные расстройства, однако сохраняются склеротические изменения, в частности, стенок сосудов, а также пролиферация желчевыводящих протоков и перестройка гистоархитектоники, которые могут служить критериями диагностики хронической опийной интоксикации в случаях смерти от сепсиса.
7. В связи с ранним поражением печени при наркомании и его быстрым прогрессированием степень морфологических изменений печени не может служить достаточным основанием для определения давности употребления наркотиков.
8. Качественные и количественные характеристики морфологических признаков поражения печени могут служить дополнительными критериями судебно-медицинской диагностики хронической наркотической интоксикации, а также использоваться для дифференциальной диагностики хронической алкогольной интоксикации, изолированной хронической опийной интоксикации и их сочетания.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Некоторые проблемы детерминизма в современной патологии» (в соавт с Д.В.Богомоловым) Тезисы 2-го съезда Международного Союза Ассоциаций патологоанатомов. - М.- 1999г.- с.40-42.
2. Методологические проблемы моделирования патологии хронической наркотической интоксикации. (в соавторстве с Д.В.Богомоловым). В сб. «Материалы 5-го Всероссийского съезда судебных медиков».- Астрахань. - 2000.- с.327-328.
3. Нейроглиальная характеристика развития наркоманий. (в соавторстве с Ю.И. Пиголкиным, О.В. Должанским, Ю.А. Николкиной, Д.В.Богомоловым, Ю.М. Оздамировой) В сб. «Материалы 5-го Всероссийского съезда судебных медиков».- Астрахань. - 2000.- с.330-332.
4. Патология печени при хронической наркотической интоксикации (В соавт. с Д.В.Богомоловым, Ю.И. Пиголкиным, М. Я. Барановой). В сб. «Актуальные аспекты судебно-медицинской экспертизы и экспертной практики».- Ижевск. - «Экспертиза».- 2000.-Вып.6.- с.85-88.
5. Полиэндокринопатия при хронической наркотической интоксикации (В соавт. с М.Я.Барановой, Д.В.Богомоловым, Ю.И.Пиголкиным, Ю.М.Оздамировой) В сб. «Актуальные аспекты судебно-медицинской экспертизы и экспертной практики».- Ижевск. - «Экспертиза».- 2000.-Вып.6.- с.81-85.
6. Судебно-медицинская диагностика хронической наркотической интоксикации по морфологическим данным (Обзор литературы) (В соавт. с Ю.И.Пиголкиным, Д.В.Богомоловым, Б.В.Шерстюком, П.П.Огурцовым, Н.В.Веселовской, Ю.М.Оздамировой, Н.В. Мазурчик, Ю.А. Николкиной). «Судебно-медицинская экспертиза» 2000.- Том. 43 - №6 .- с.41-45.
7. Бактериальный эндокардит при наркомании в судебно-медицинском отношении (В соавт. с Д.В.Богомоловым, Л.Б.Фоломкиной, М.Я.Барановой, И.А.Пешковой). В Сб. Проблемы судебной медицины, экспертизы и права. –Вып.1– Краснодар.-2000.- с.19-22.
8. Морфометрические подходы к диагностике давности наступления смерти. (В соавт. с А.А. Коровиным, Ю.И. Пиголкиным, Д.В. Богомоловым). Судебно-медицинская экспертиза.-№1.-2001.-С.3-6.
9. Возможности использования морфометрических методов в судебно-медицинской диагностике отравлений наркотиками. (В соавт. с Ю.И.Пиголкиным, Д.В.Богомоловым, Барановой М.Я., Ю.М.Оздамировой). Проблемы экспертизы в медицине.-2001.-Т.1.-№ 1.-С.18-20.